Лейкеран

Лейкеран (Leukeran)

Хлорамбуцил (Chlorambucilum)

противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. на одной стороне которых выгравировано "L", а на другой "GX ЕХЗ".

L01AA02. Хлорамбуцил

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой 2 мг содержит:

Действующее вещество: хлорамбуцил 2,10 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 67,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 29,00 мг, кремний коллоидный безводный - 0,25 мг, кислота стеариновая - 1,00 мг, опадрай коричневый YS-1-16655-A - 3,00 мг (гипромеллоза -1,80 мг, титана диоксид - 0,21 мг, макрогол (ПЭГ 400) - 0,24 мг, железа оксид желтый - 0,60 мг, железа оксид красный-0.16 мг).

* Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

* злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)

* хронический лимфолейкоз

* макроглобулинемии Вальденстрема

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;

- беременность и период грудного вскармливания.

угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата. Лейкеран является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат Лейкеран следует принимать внутрь, ежедневно на голодный желудок (за час до еды или через 3 часа после еды).

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина

-Взрослые

В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лейкеран применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.

Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.

Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.

-Дети

Лейкеран может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Неходжкинские лимфомы

-Взрослые

В виде монотерапии препарат Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель, затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.

У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.

-Дети

Лейкеран может применяться для лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Хронический лимфолейкоз

-Взрослые

Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови.

Начальная доза препарата Лейкеран составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки. У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%. Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.

Макроглобулинемия Валъденстрема

-Взрослые

Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.

Особые группы пациентов

-Пациенты с нарушением функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

-Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лейкеран. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.

-Пациенты пожилого возраста

Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее, рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то, что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарата у пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.

Определение частоты: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10), нечасто (>/=1/1000 и <1/100), редко (>/= 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

(pre)+----------------------------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Система организма ¦Нежелательные побочные реакции ¦

(pre)+---------------------------------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Новообразования ¦Часто ¦Острые вторичные злокачественные ¦

(pre)¦доброкачественные, ¦ ¦заболевания системы крови (особенно лейкоз¦

(pre)¦злокачественные и ¦ ¦и миелодиспластический синдром), особенно ¦

(pre)¦неуточненные (включая¦ ¦после длительного лечения ¦

(pre)¦кисты и полипы) ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Очень часто ¦Лейкопения, неитропения, тромооцитопения, ¦

(pre)¦крови и лимфатической¦ ¦панцитопения и подавление функции костного¦

(pre)¦системы ¦ ¦мозга(1) ¦

(pre)¦ +-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Часто ¦Анемия ¦

(pre)¦ +-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Очень редко ¦Необратимая недостаточность костного мозга¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Редко ¦Реакции гиперчувствительности, такие как ¦

(pre)¦иммунной системы ¦ ¦крапивница и ангионевроти ческий отек ¦

(pre)¦ ¦ ¦после первого или последующих приемов (см.¦

(pre)¦ ¦ ¦"Нарушения со стороны кожи и подкожной ¦

(pre)¦ ¦ ¦клетчатки") ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Часто ¦Судороги у детей с нефротическим синдромом¦

(pre)¦нервной системы +-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Редко ¦Парциальные и/или генерализованные ¦

(pre)¦ ¦ ¦судороги(2) у детей и взрослых, получающих¦

(pre)¦ ¦ ¦терапевтические ¦

(pre)¦ ¦ ¦суточные дозы или режимы высокодозной ¦

(pre)¦ ¦ ¦пульс-терапии хлорамбуцилом ¦

(pre)¦ +-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦ ¦Очень редко ¦Двигательные расстройства, включая ¦

(pre)¦ ¦ ¦тремор, мышечные подергивания и миоклонус ¦

(pre)¦ ¦ ¦при отсутствии судорог; периферическая ¦

(pre)¦ ¦ ¦нейропатия ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Очень редко ¦Интерстициальный фиброз легких(3), ¦

(pre)¦органов дыхания, ¦ ¦интерстициальная пневмония ¦

(pre)¦грудной клетки и ¦ ¦ ¦

(pre)¦средостения ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Часто ¦Желудочно-кишечные расстройства, такие ¦

(pre)¦желудочно-кишечного ¦ ¦как тошнота и рвота, диарея и язвенный ¦

(pre)¦тракта ¦ ¦стоматит ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Редко ¦Гепатотоксичность, желтуха ¦

(pre)¦печени и желчевы ¦ ¦ ¦

(pre)¦водящих путей ¦ ¦ ¦

(pre)¦(гепатобилиарной ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы) ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Нечасто ¦Сыпь ¦

(pre)¦кожи и подкожной +-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦клетчатки ¦Редко ¦Синдром Стивенса-Джонсона, токсический ¦

(pre)¦ ¦ ¦эпидермальный некролиз(4) (см. "Нарушения ¦

(pre)¦ ¦ ¦со стороны иммунной системы") ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Очень редко ¦Асептический цистит ¦

(pre)¦почек и мочевыводящих¦ ¦ ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Нарушения со стороны ¦Частота неизвестна ¦Аменорея, азооспермия ¦

(pre)¦половых органов и ¦ ¦ ¦

(pre)¦молочной железы ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+-----------------------+------------------------------------------¦

(pre)¦Общие расстройства и ¦Редко ¦Лихорадка ¦

(pre)¦реакции в месте ¦ ¦ ¦

(pre)¦введения ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------------------------------------------------------+

1) Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.

2) Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениям.

3) Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.

4) Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуются. Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.

Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила

При использовании препарата Лейкеран следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лейкеран с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.

Наблюдение

Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием препарата Лейкеран при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Лейкеран не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии, или получавшим лечение цитостатическими препаратами. При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лейкеран, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лейкеран, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Мутагенность и канцерогенность

Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у человека. Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения (см. раздел "Побочное действие"). При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитостатические

препараты, было показано, что применение алкилирующих цитостатических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы. При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Нет данных о влиянии препарата Лейкеран на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма. тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел "Особые указания"). Аналоги пириновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитостатичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.

Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Вах). Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом ипритом фенилуксусной кислоты.

Механизм развития устойчивости

Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).

Всасывание

Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %. Максимальные плазменные концентрации (492 +/- 160 нг/мл) достигаются через 0,25-2 ч после приема. Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила. Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmax более чем на 100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю AUC0-oo) примерно на 27 %.

Распределение

Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью.

Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и ди-гидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и ди-глутатионовые конъюгаты хлорамбуцила. После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmax), составила 306+/-73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.

Выведение

Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3 - 1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1 % введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 град.С до 8град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.